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乙肝研究领域,以往还有2个问题,缺乏模型以及感染受限

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2021/9/7 23:27:36

 


  以往科学家在乙肝研究领域,主要探明的是HBV生命周期的逆转录步骤,HBV病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA)是由乙肝病毒感染后的rcDNA转化形成的,并以游离态持续存在于肝细胞核中,它也作为病毒转录模板。

  乙肝研究领域,以往还有2个问题,缺乏模型以及感染受限

  其转录的RNA,被用作病毒蛋白质的mRNA或用作病毒基因组DNA的模板,通过使用病毒逆转录酶进行逆转录。而含有rcDNA的核衣壳,作为乙肝病毒粒子从宿主细胞中释放出来,或者是在细胞核中转化为cccDNA。这就是乙肝病毒复制过程中,包括逆转录步骤的重要已经探明的机制,其中,当前的核苷(酸)类似物(NUC)正是基于深入了解上述机制,来开发抗病毒药物的。

  虽然,NUC已经被科学家不断探索开发,且能够有效地抑制HBV复制,但以目前医学水平看,要想完全消除cccDNA仍然比较困难。未来新药研发方向,全球药企或科研院校科学家、临床工编辑将其,定位为通过清除或降低感染细胞中的共价闭合环状DNA(cccDNA)的水平以消除HBV。

  一、乙肝病毒只感染人类和黑猩猩

  全球已经获批的方法仅限于干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)。这些药物都已经被证明,能够起到调节HBV复制,但都还没有实现最理想目标。因此,这也是今后药物科学家需要了解的HBV现状,HBV感染的物种数量还比较有限,包括人类和黑猩猩,使用黑猩猩作为动物感染模型,因为受到伦理上限制,也导致HBV深入研究一度停滞。

  二、缺少可靠模型来研究HBV

  目前,只发现特定细胞,包含原代人肝细胞(PHHs)与HepaRG 细胞对乙肝病毒敏感,由于PHH比较难以获取,而HepaRG 细胞又可能缺少稳定敏感性,因此,这对于深入研究乙肝病毒生命周期需要使用到的可靠感染模型,在体内或体外研究时都不存在,以上小番健康先容的受限因素,包括HBV感染物种受限、可靠感染模型受限等,都会阻碍科学家深入了解这种DNA病毒。

  进入抑制剂基于NTCP发现

  最近,也有先容多款HBV进入抑制剂,在2021年中进入发现阶段、临床前研究或已有数款正在进行临床研究阶段。这主要是因为科学家发现了乙肝病毒进入肝细胞这一重要靶点,而牛磺胆酸钠协同转运多肽 (NTCP) 也有望成为未来慢性乙肝感染的新药物靶点产生的候选新药。基于以上这些原因,因此,今年以来有多款HBV进入抑制剂的推进工作,发表在学术期刊上。

  小番健康结语:以美国吉利德科学已经推向欧洲上市的Myrcludex B,它属于一种源自乙肝病毒的 L 蛋白的 preS1 结构域合成脂肽,其在体外和体内模型研究中,科学家都观察到了能够阻止乙肝病毒的进入!Myrcludex B,它也是一款病毒进入抑制剂,最早被德国科学家开发并证明,能够和NTCP结合,并且抑制NTCP的功能。

  NTCP已经被科学家发现,并确定为乙肝病毒进入的候选受体,但目前基于这一药物靶点开发的Myrcludex B对HBV感染影响是否取决于NTCP还需要更多研究。但无论如何,发现乙肝病毒和丁肝病毒共用NTCP受体进入细胞,科学家的这一重要发现,开辟了新课题,为后续临床研究提供理论基础。

  通过以上先容,大家会知道,虽然清除cccDNA是共同目标,但其实对这种古老的DNA病毒,还有许多方面都会限制科学家来深入研究它,并不仅仅只有解决清除cccDNA的问题,还有其他问题也要解决。

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