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Lipocalin 2刺激慢性肾病患者骨成纤维细胞生长因子23的产生

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2021/8/31 13:47:04

 

  骨源性成纤维细胞生长因子23(FGF23)因炎症和缺铁而增加,并导致慢性肾脏病(CKD)的心血管死亡。中性粒细胞明胶酶相关的Lipocalin(NGAL或Lipocalin2,小鼠同源物)是一种促炎和铁穿梭分子,在肾脏损伤时分泌,可能促进CKD的进展。编辑研究了循环Lcn2对骨FGF23的调节。在23周时,Col4a3KO小鼠表现出肾功能受损,肾脏和血清Lcn2水平升高,骨骼和血清FGF23水平增加,贫血和左心室肥厚(LVH)。CKD小鼠中Lcn2基因的缺失不能改善肾功能或贫血,但可阻止LVH的发展并改善存活率,同时血清FGF23显着降低。Lcn2的缺失特异性地阻止了炎症反应中FGF23的升高,但不能阻止铁缺乏或磷酸盐的升高。在健康和CKD小鼠中,Lcn2通过激活骨细胞中cAMP介导的信号来刺激FGF23的转录,从而增加了健康和CKD小鼠的血清FGF23。这些结果表明,肾脏产生的Lcn2是炎症和慢性肾脏病中骨产生FGF23增加的重要介质。抑制LCN2可能是降低FGF23和改善CKD预后的一种潜在的治疗方法。

  在患有慢性肾病(CKD)的患者和动物中,成纤维细胞生长因子23 (FGF23)的骨生成增加,并与左室肥厚(LVH)、心力衰竭和死亡率的发展相关。循环中过量的FGF23是CKD中发生的第一个主要矿物质代谢紊乱,然而,触发CKD中FGF23升高的复杂机制仍不完全清楚。其中,多项研究表明,炎症、缺铁、贫血和局部骨细胞缺陷都与此有关。值得注意的是,循环FGF23水平随着肾脏疾病的进展而升高,提示肾-骨串扰可能导致在肾脏损伤时骨过度产生FGF23。

  Lipocalin 2 (LCN2),又称中性粒细胞明胶酶相关脂calin in human (NGAL),是参与先天性免疫的脂calin超家族的一个25kd亲脂糖蛋白成员。Lcn2的既定作用是通过与细菌铁载体结合来限制细菌的生长,细菌铁载体是细菌产生的铁的低分子螯合剂,用于从周围环境中清除铁。此外,LCN2通过结合哺乳动物铁载体发挥铁转运体的功能,并稳定不稳定的铁/铁载体复合物。LCN2通过清除游离铁而使细胞耐受超生理铁浓度,并保护细胞免受不稳定铁介导的细胞毒性。Lcn2由多种细胞和组织分泌,包括但不限于免疫细胞、骨、肝、肠、心和肾,其表达主要受感染和炎症状态的调节。

  在急性和CKD患者中,肾脏NGAL/Lcn2生成增加,尿液和血浆中均可检测到NGAL/Lcn2,尿NGAL/Lcn2升高是急性肾损伤(AKI)的生物标志物。肾脏Lcn2在AKI中的表达增加被认为是AKI全身炎症反应的一个组成部分,这种炎症反应有助于将铁重新导向以支撑肾小管细胞的修复。在慢性肾脏病中,肾脏表达、尿液和血清Lcn2水平也升高,这可能是对慢性肾损伤、炎症和浸润细胞的反应。在小鼠中Lcn2基因缺失延缓CKD进展的研究表明,Lcn2不仅是一个生物标志物,而且可能是CKD进展的潜在驱动因素。尽管Lcn2调节与铁稳态、炎症和肾脏疾病之间存在联系,其中每一种都与FGF23调节有关,但Lcn2、FGF23调节和FGF23相关结果之间的潜在直接关系尚未被研究。

  在目前的研究中,编辑提出了一种新的机制来说明肾损伤后不久LCN2和FGF23的同时增加,以及FGF23水平升高和炎症标志物之间的强独立关联。编辑假设骨是肾脏分泌的Lcn2的靶点,在CKD中增加Lcn2刺激FGF23的骨生成。为了验证假设,编辑调查了Lcn2在FGF23调节中在健康和CKD中的作用。编辑发现,在Col4a3KOmouse CKD模型中,循环中LCN2水平升高并与CKD进展平行,肾脏是CKD中LCN2表达最高的器官。编辑进一步表明,尽管CKD和贫血的严重程度没有变化,但在发生CKD的小鼠中,Lcn2基因缺失阻止了骨骼和循环中FGF23水平的增加和LVH的发展,并延长了寿命。最后,编辑发现循环中增加的Lcn2通过刺激骨细胞中的环磷酸腺苷介导的信号来刺激FGF23的转录。(生物谷 Bioon.com)

  参考文献

  Guillaume Courbon et al. Lipocalin 2 stimulates bone fibroblast growth factor 23 production in chronic kidney disease. Bone Research (2021) 9:35.

  文章摘自生物谷,侵删

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