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RAS-RAF-MEK-ERK通路迎来新药:VS-6766 I期试验结果公布

来源: 广州九生元新特药房 发布时间:2020/11/6 20:34:51

 

  作为一条经典的肿瘤信号传导通路:RAS-RAF-MEK-ERK通路与多个癌种的发生密切相关,是人类恶性肿瘤中常见的致癌途径,与大约三分之一的实体瘤和一半多发性骨髓瘤相关。VS-6766(CH5126766)是一种RAF/MEK抑制剂,可通过形成稳定的RAF-MEK复合物来防止其被RAF磷酸化。《柳叶刀-肿瘤学》最近发表了VS-6766不限癌种治疗的I期试验结果,在携带RAS-RAF-MEK-ERK通路突变的肿瘤患者中,初步验证了其间歇给药方案的安全性和抗肿瘤活性。


  这是一项单中心、开放标签、I期剂量递增研究,在2013年6月5日-2019年1月10日期间,试验共纳入了58例对目前常规治疗耐药或所患癌种尚无常规治疗的18岁以上肿瘤患者,至数据截止时的中位随访时间为2.3个月。


  纳入的患者年龄超过18岁、患有难治性肿瘤且WHO体力状况评分为0或1。剂量递增队列纳入RAF-RAS-MEK突变的晚期或转移性实体瘤患者,评估三种间隔口服VS-6766方式的疗效:(1)4.0mg或3.2mg,每周三次;(2)4.0mg,每周两次;(3)毒性引导的中断给药方案,即如果患者出现毒性反应(2级或更严重的腹泻、皮疹或肌酐磷酸激酶升高),则将II期试验的推荐剂量(4.0mg、每周两次)降至给药3周后暂停给药1周。


  而剂量扩增队列纳入RAF-RAS-MEK突变的晚期或转移性实体瘤或多发性骨髓瘤患者,评估4.0mg、每周两次VS-6766的抗肿瘤活性。


  剂量限制毒性为:1例接受4.0mg、每周3次的患者出现3级双侧视网膜色素上皮脱离;接受3.2mg、每周3次的患者中有2例出现3级皮疹,1例出现3级肌酐磷酸激酶升高。II期试验的推荐剂量确定为4.0mg、每周两次。


  最常见的3-4级治疗相关不良事件为皮疹(11例,19%)、肌酸酐磷酸激酶升高(6例,11%)、低蛋白血症(6例,11%)和疲劳(4例,7%)。5例(9%)患者出现了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。在57例患者中,有8人(14%)由于疾病进展死亡。剂量扩增队列中27%患者出现客观缓解。


  基于这些数据,研究人员认为,在携带RAS-RAF-MEK-ERK通路突变的多种癌症中,RAF/MEK抑制剂VS-6766的高度间歇性方案具有抗肿瘤活性,并且可耐受。VS-6766作为单药治疗和联合治疗方案值得进一步评估。


  总之,这是首个显示出RAF-MEK双抑制剂对RAS-RAF-MEK-ERK途径突变的实体瘤或多发性骨髓瘤具有抗肿瘤活性的临床试验。


  VS-6766在不同类型的癌症中具有的客观反应率令人鼓舞,特别是在NSCLC,低度浆液性卵巢癌,子宫内膜腺癌,和多发性骨髓瘤的患者中。这些肿瘤RAS和RAF突变类型多样,包括KRAS GLy12Asp,KRAS Gly12Val,KRAS Gly12Arg,BRAFV600E和HRAS Gly12Arg。几十年来,人们一直认为KRAS在治疗上很难靶向,并且仍然没有针对大多数RAS突变癌症的有效靶向治疗。在KRAS突变的情况下,已经进行了多种研究将MEK抑制剂与其他致癌途径(例如PI3K-AKT-mTOR信号转导)的抑制剂组合使用,但高毒性和低抗肿瘤活性并没有大范围在临床应用,本研究中一例具有KRAS Gly12Val突变,一例KRAS Gly12Arg突变的患者均显示出很好的临床疗效,表明VS-6766在治疗KRAS方面具有很好的潜力。大家期待VS-6766在后面的临床试验中继续带来惊喜结果。


  参考来源:


  1.Christina Guo, et al., (2020). Intermittent schedules of the oral RAF-MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma: a single-centre, open-label, phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30464-2;


  2.VS-6766. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/vs-6766/;


  3.RAF/MEK Inhibitor. Retrieved October 29, 2020, from https://www.verastem.com/research/raf-mek-inhibition/.


  文章摘自网络,侵删



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